（孙正魁报道）纵观乳腺癌治疗的历史，HER2基因的发现和抗HER2治疗药物的研发是一座非常重要的里程碑，给众多的HER2阳性乳腺癌患者带来了生命的希望。
1.HER2基因和HER2阳性乳腺癌
1979年，Weinberg教授实验室在大鼠的神经系统肿瘤细胞研究中发现neu基因，neu和早先发现的病毒ERBB2基因的结构相似，又被称为ErbB-2，ERBB2在人类中编码的蛋白和人表皮生长因子受体结构相似，该基因又有了第三个名称：人表皮生长因子受体2（HER2）。
1987年，Dennis Slamon博士等发现，有大约20%-30%的乳腺癌存在HER2基因的扩增或过表达，每个癌细胞上有高达200万个HER2，超过正常标准的100倍。过多HER2的存在导致了癌细胞增殖的失控和肿瘤的发展，该类患者比其他类型乳腺癌患者的复发率更高，生存率显著降低，预后更差。
2.抗HER2治疗的单克隆抗体
20世纪80年代末，科学家们开始寻求阻断HER2靶点的方法，首先被想到的当然就是单克隆抗体，它可以与HER2结合，阻止调节细胞生长增殖的信号的传递。
（1）曲妥珠单抗
第一个用于临床试验的单克隆抗体是如今已大名鼎鼎的曲妥珠单抗。2001年，H 0648g临床试验结果公布，在晚期乳腺癌中，曲妥珠单抗单抗与化疗药物的联用大大减缓了患者的肿瘤进展，延长了患者的生存期。
在早期乳腺癌的临床试验中，BIRG006研究显示，化疗加曲妥珠单抗辅助治疗，5年无病生存率达到84%；NSABP B-31/NCCTG N9831研究显示，化疗中加曲妥珠单抗辅助治疗的10年无病生存率达到73.7%。HER2阳性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗辅助治疗后，可达到与HER2阴性患者类似的总生存期。包括以上研究在内的7个随机对照临床研究Meta分析显示，共纳入13 864患者，经中位随访期 10.7年，化疗加曲妥珠单抗与单纯化疗比较，乳腺癌复发风险降低34%，绝对减少 9.0%。乳腺癌死亡风险降低33% ，绝对减少6.4%。HER2阳性乳腺癌的预后变得和其他类型乳腺癌相近。
（2）帕妥珠单抗
2012年6月，第二个针对HER2蛋白的单克隆抗体帕妥珠单抗被美国FDA批准用于治疗HER2阳性乳腺癌。CLEOPATRA研究评估了多西他赛联合曲妥珠单抗加或不加帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效，8年随访结果显示，化疗联合曲妥珠单抗加帕妥珠单抗组中位无进展生存期达到18.7个月，对照组是12.4个月。总生存期达到57.1个月，对照组为40.8个月。这对晚期乳腺癌而言，是一个突破性进展
APHINITY试验探索化疗联合曲妥珠单抗加或不加帕妥珠单抗用于HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗的疗效，2019年发布6年随访结果，化疗联合曲妥珠单抗加帕妥珠单抗与对照组6年无浸润性疾病生存率分别为90.6%和87.8%，绝对值提高是2.8%，有显著的统计学差异。特别是在淋巴结阳性亚组，6年无浸润性疾病生存率达到87.9%，绝对值提高4.5%。化疗联合曲妥珠单抗加帕妥珠单抗的双靶方案成为早期高危HER2阳性乳腺癌的标准治疗。
3.靶向HER2的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）
小分子TKI作用靶点是HER2蛋白的细胞内亚基，目前上市的药物包括拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼以及图卡替尼。
（1）拉帕替尼
EGF100151研究对比了拉帕替尼加卡培他滨与卡培他滨单药对既往经过蒽环、紫衫类药物治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者，结果显示，患者的中位无进展生存期从4.4月延长到8.4月，有显着的统计学差异。
（2）吡咯替尼
PHOEBE试验将HER2阳性转移性乳腺癌患者随机分为两组，分别接受吡咯替尼加卡培他滨或拉帕替尼加卡培他滨治疗。结果显示，吡咯替尼组的中位无进展生存期显著优于拉帕替尼组，从6.8个月延长到12.5个月，降低疾病进展风险61%。吡咯替尼加卡培他滨也因此成为中国临床肿瘤协会乳腺癌诊疗指南HER2阳性晚期乳腺癌的推荐方案。
（3）奈拉替尼
NALA研究评估奈拉替尼加卡培他滨对比拉帕替尼加卡培他滨用于既往接受2线及以上HER2靶向治疗晚期乳腺癌的疗效。结果显示，两组的中位无进展生存期分别为8.8个月和6.6个月，有显著统计学差异。
在早期乳腺癌中，ExteNET研究探讨了1年曲妥珠单抗标准治疗序贯1年来奈拉替尼的疗效。结果显示，5年无浸润性疾病生存率的绝对获益为2.5%，奈拉替尼组和安慰剂对照组5年无浸润性疾病生存率分别为90.2%和87.7%。亚组分析显示，激素受体阳性亚组的获益更多，5年无浸润性疾病生存率分别为91.2%和86.8%，绝对获益为4.6%。因此，对于HER2阳性且激素受体阳性的高危早期乳腺癌患者，完成1年的曲妥珠单抗辅助治疗后，可以考虑再给1年的奈拉替尼强化治疗。
（4）图卡替尼
HER2CLIMB试验对比曲妥珠单抗和卡培他滨加或不加图卡替尼治疗伴或不伴脑转移的HER2阳性晚期乳腺癌，结果显示图卡替尼将总人群疾病进展或死亡风险显著降低46%，中位无进展生存期为 7.8对5.6个月，减低疾病进展风险46%。基线有脑转移人群疾病进展或死亡风险显著降低52%，中位无进展生存期为 7.6个月对5.4个月。小分子TKI显示出治疗脑转移疾病的独特优势。
4.抗体偶联药物（ADCs）
ADC药物通过单克隆抗体与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合，将细胞毒药物定向递送到肿瘤病灶，随着小分子毒素被释放，发挥药物的细胞毒性，被称为“生物导弹”。
（1）恩美曲妥珠单抗（T-DM1）
恩美曲妥珠单抗（T-DM1）由曲妥珠单抗通过稳定的硫醚连接体MCC与微管抑制药物 DM1（美坦辛衍生物）共价结合而来，一个抗体平均携带3.5个DM1分子。与 HER2 受体结合，通过受体介导内化和溶酶体降解，在细胞内释放包含 DM1 发挥细胞毒作用，导致细胞周期阻滞和细胞凋亡。
EMILIA研究入组了991例HER2阳性、无法切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者，既往使用过紫杉类和曲妥珠单抗治疗，患者被随机分配接受拉帕替尼加卡培他滨或T-DM1。研究结果显示， T-DM1组相比对照组中位PFS为9.6个月及6.4个月。中位OS为30.9个月及 25.1个月，差异均有统计学意义。T-DM1因此成为曲妥珠单抗联合紫杉类耐药后的首选治疗。
在早期乳腺癌，KATHERINE研究评估T-DM1与曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌患者的疗效和安全性。共入组1486例HER2阳性早期乳腺癌患者，在入组前接受过曲妥珠单抗和紫杉类化疗等术前辅助治疗，但在乳腺或腋窝淋巴结中仍发现病理性残留病灶。试验的主要终点是无侵袭性疾病生存期。研究结果显示，治疗组和对照组3年无侵袭性疾病生存期率为88.3% 和77%，T-DM1降低浸润性疾病复发风险50%。因此对高危的早期HER2阳性乳腺癌，优选的治疗方案应该是新辅助治疗，然后对于新辅助不敏感（新辅助治疗后乳房或腋窝仍残留浸润性病灶）的患者，给与T-DM1强化治疗进一步提高生存率。
（2）DS-8201（T-DXd）
另一个重要的ADC药物是DS-8201（T-DXd），由曲妥珠单抗、马来酰亚胺四肽接头和拓扑异构酶抑制剂DXd组成的复合物。每个单抗大约携带8个DXd分子。SABCS 2020会议上报告DESTINY-Breast01研究的结果。184例经T-DM1治疗后进展的HER2阳性乳腺癌患者（既往已接受过两种以上抗HER2疗法，中位线数为6），客观缓解率为61.4％，中位无进展生存期为19.4个月，疾病控制率97.3%。中位总生存期为24.6个月。
在2021年9月欧洲肿瘤内科学大会上发表了DESTINY-Breast03 III期临床试验结果，DS8201 相较于T-DM1，对于HER2阳性、既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的晚期二线乳腺癌患者。使疾病进展或死亡风险比T-DM1降低了72%。盲法独立中心评估的中位无进展生存期在DS8201治疗组未达到，而T-DM1为6.8个月。研究者评估的无进展生存期，接受DS8201治疗的患者达到了25.1个月，而接受T-DM1治疗的患者是7.2个月。而且DS8201组的客观缓解率达到79.7%，对照的T-DM1组的34.2%。DS8201是HER2阳性晚期乳腺癌治疗历史上又一突破性进展，也将成为HER2阳性晚期乳腺癌新的标准治疗方案，为患者带来更好的生存获益。
5.HER2阳性乳腺癌的治疗结局
历经半个世纪，HER2基因的发现、抗HER2治疗药物的研发和临床研究的进展，将最为凶险的一类乳腺癌-HER2阳性乳腺癌，改变成为预后相对较好的一类乳腺癌。即便是晚期HER2阳性乳腺癌，也成为了一种慢性疾病而非不治之症。这些进步也改变了乳腺癌整体的治疗模式，从诊断即开始的全程管理，有利于获得更好的治疗结局。
